La fundació del monestir va ser deguda a la intenció de Na Germana de Foix, esposa de Ferran d’Aragó, duc de Calàbria, de ser soterrada, al costat del seu marit, en un monestir jerònim. El pare José de Sigüenza narra que amb aquest propòsit van escollir els Ducs un lloc en les proximitats de València, en el camí ral de Morvedre, en el qual existia un monestir de l’Ordre del Císter que es trobava en decadència espiritual i material. D’aquest primitiu monestir només es conserven restes arqueològiques.
El duc va portar a València a dos importants arquitectes del moment: Alonso de Covarrubias i Juan de Vidaña. Segons el pare José de Sigüenza van realitzar «una bona traça del monestir i Església, que si de tot punt s’executara, i el Duc tingués més llarga vida, fora una de les més valentes coses que tinguéssem». La traça va arribar a veure-la Orellana que va declarar que estava signada per Covarrubias. Aquest va tornar a Toledo, i l’obra va ser començada per Juan de Vidaña.
La primera pedra va ser col·locada en 1548 pel bisbe i el duc i portava gravades les armes del seu fundador. La mort del duc va esdevenir en 1550 llegant al monestir els seus diners, joies i la seua riquíssima biblioteca. Aquest llegat haguera servit per a la continuació de les obres, però el seu palau va ser saquejat la mateixa nit de la seua mort.
Actualment alberga el fons històric de la Biblioteca Valenciana Nicolau Primitiu.
Festival Renaixement 